据WHO官方报道，我国结直肠癌已上升为排名第二的高发癌症，仅次于肺癌，其新发病例在中国高发癌症中增长最快，死亡率为9.5%。基于2020年癌症死亡人数来算，每天有780余人因此去世，相当于每小时32人，基于新发病例来算，每日新增1500余人。

　　另一个触目惊心的数据是，据最新公开的中国中晚期结直肠癌患者诊疗现状调查结果，85%的患者确诊时已经发展至中晚期，44%的患者发生了肝、肺等部位的金乌骨舒胶囊用法转移，因此药物治疗方案、全身治疗方案在结直肠癌的治疗中占据着非常重要的地位。

　　30%~40%的结直肠癌患者中竟存在KRAS突变！Adagrasib有望打破治疗窘境！

　　值得一提的是，在30%~40%的结直肠癌会出现KRAS突变，作为靶向治疗中的“钉子户”一般的存在，近40年来，几乎所有靶向药都在KRAS基因突变的面前纷纷折戟。

　　根据医学文献所报道，KRAS是实体瘤中最常见的癌基因之一，大约30%的肿瘤都存在KRAS突变，包括90%的胰腺癌，30%~40%结直肠癌和15%~20%的肺癌。然而，KRAS靶向药却寥寥无几，KRAS一度成为无药可用的最难突变。

　　人类癌症中RAS基因突变的频率和分布

　　与没有KRAS突变的结直肠癌患者相比，有KRAS突变的结直肠癌患者就像雪上加霜般，生存时间明显缩短。一旦化疗或免疫疗法宣告失败，KRAS突变患者完全没有可用的靶向治疗方案，预后极差。

　　然而，就在最近，可喜可贺的是，在医学研究者们不断地努力之下，KRAS这座堡垒终于破防，多款新药不断涌现，数据格外惊艳，这个“不可成药”的靶点或将成为历史。

　　今天无癌家园小编就要讲述下第二款有望上市的KRAS抑制剂——Adagrasib，这款KRAS G12C抑制剂不仅在非小细胞肺癌领域表现卓越，一度赶超2021年5月28日获得FDA批准上市的Lumakras (sotorasib)，更是在结直肠癌治疗领域大放异彩！

　　疾病控制率100%！第二款KRAS抑制剂Adagrasib宣战结直肠癌

　　Adagrasib（MRTX849）是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂，在非小细胞肺癌和结直肠癌及其他实体肿瘤治疗中展现出良好的疗效，有望成为继Sotorasib之后第二款获批上市的KRAS抑制剂。

　　Adagrasib具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，而且能够穿过血脑屏障，有助金乌骨舒真假于最大限度地发挥药物效力。

　　除了在非小细胞肺癌中，Adagrasib在KRAS G12C 突变晚期实体瘤患者中展现出惊人的疗效。在2022年ESMO大会上研究者以口头报告的形式报道了关于Adagrasib治疗结直肠癌患者的分析结果，分为Adagrasib单药治疗组及Adagrasib联合西妥昔单抗组。

　　结果显示

　　截至2022年6月16日，共44例患者接受了Adgrasib单药治疗，32例患者接受了Adgrasib+西妥昔单抗的联合治疗。

　　【单药治疗组的疗效及安全性】

　　共43例患者可评估疗效，患者客观缓解率为19%，疾病控制率（DCR）为86%，中位缓解持续时间（DOR）为4.3个月。

　　患者的中位无进展生存期（PFS）为5.6个月，中位总生存期（OS）为19.8个月。

　　单药治疗患者组的疾病缓解情况

　　单药治疗的安全性分析：任意级别治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率为93%，≥3级TRAEs的发生率为34%，其中2例为4级，未发生5级TRAEs。

　　【联合治疗的疗效及安全性】

　　截至2022年6月16日，共28例患者可评估疗效，患者客观缓解率为46%，疾病控制率为100%，中位持续缓解时间为7.6个月。

　　患者的中位无进展生存期为6.9个月，中位总生存期为13.4个月。

　　联合治疗患者组的疾病缓解情况

　　联合治疗的安全性分析：任意级别治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率为100%，≥3级TRAEs的发生率为16%，其中2例为4级，未发生5级TRAEs。

　　KRAS新锐Adagrasib瞄准多种实体瘤，疗效令人期待！

　　值得期待的是，2022年2月16日，美国FDA接受Adagrasib（阿达格拉西布，MRTX849）递交的新药申请，用于治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。他们至少接受过一次前期全身性疗法。预计FDA将在12月14日给出评审金乌骨通舒图片意见，如果顺利通过的话，非小细胞肺癌患者有望迎来第二款KRAS G12C抑制剂。

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　　非小细胞肺癌：疾病控制率高达80%！

　　2022年ASCO大会首日，再次惊爆强效KRAS抑制剂Adagrasib的最新第2期队列的积极结果。

　　截止到2021年10月15日，共有116例经过标准化疗失败后的KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌患者纳入该研究，其中98.3%的患者在化疗后或联合化疗之前接受过 PD-1/L1 抑制剂治疗。

　　临床试验结果显示，在112例可评估疗效的患者中，盲独立中央审查（BICR）的客观缓解率（ORR）为 43%，疾病控制率（DCR）为 80%，75%的起效患者肿瘤缩小＞50%。中位持续时间为缓解（DOR）为 8.5 个月。

　　截至到2022年1月15日，中位总生存期 (OS) 为 12.6 个月。颅内有效率为33%。

　　此外，这款药物的安全性耐受性良好。最常见的治疗相关不良事件 (TRAE) 包括胃肠道反应和疲劳。

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　　胰腺癌：客观缓解率达50%！

　　2022年1月21日，ASCO GI 会议上也公布了Adagrasib的KRYSTAL-1研究在胃肠道肿瘤队列（包括胰腺癌、胆道癌、阑尾癌、小肠癌、胃食管结合部癌和食道癌）中的临床数据。

　　在可评估的10例胰腺癌患者中，客观缓解率为50%，包括1例未确认的部分缓解（PR）；中位缓解持续时间为7个月，中位随访时间为 8.1个月；胰腺癌患者的中位无进展生存期为 6.6 个月。

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　　结直肠癌：疾病控制率94%！

　　在可以评估的18名大肠癌患者中，3例患者达到客观缓解，客观缓解率为17％，其中两例仍在接受治疗。

　　其中17例患者（94％）疾病得到控制，其中12例患者仍在接受治疗。18名患者中有10例已经接受了4个月以上的治疗。

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　　其他实体肿瘤：疾病控制率100%

　　在可评估的其他实体瘤的6名患者中，其中1例子宫内膜癌，1例胰腺癌，1例卵巢癌和1例胆管癌达到部分缓解。2名阑尾癌患者病情稳定。

　　所有6名患者仍在接受治疗。这意味着疾病控制率达到了100%！

　　其他靶向药层出不穷：尤其是NTRK、VEGF、MSI

　　NTRK

　　约1~5%的结肠癌患者出现NTRK融合，建议进行NGS检测。

　　目前，FDA已经批准了拉罗替尼和恩曲替尼用于NTRK融合阳性的实体瘤患者。

　　VEGF

　　目前已获批的可用于结直肠癌的抗血管生成药物有：贝伐单抗、瑞戈非尼、阿柏西普、雷莫芦单抗、呋喹替尼。

　　MSI

　　预后优劣顺序：MSI-H 且 BRAF 野生型＞MSI-H 且 BRAF 突变型＞MSS 且 BRAF 野生型＞MSS 且 BRAF 突变型。

　　目前可以应用于 MSI-H 型 mCRC 患者的免疫检查点抑制剂有派姆单抗、纳武单抗及易普利单抗。

　　95%的结直肠癌患者都是MSS型，这类患者往往对免疫治疗的效果不佳，临床迫切需要更加有效的治疗方金乌骨舒正品旗舰案。其中针对转移性结直肠癌患者，2020年6月ASCO会议上，报告了PolyPEPI1018疫苗作为维持治疗的I期研究结果，入组的11名MSS（微卫星稳定）的患者对疫苗耐受性良好。

　　sotorasib（AMG510）的上市只是一个开始，以Adagrasib、JAB-21822、ZG19018、D-1553为代表的诸多竞争新药不甘示弱。医学研究者们对于KRAS突变肿瘤的靶向药的研究也从未停歇，除了更多KRAS G12C靶向药，还有针对KRAS G12D的靶向药、针对SHP2的靶向药、针对KRAS/SOS1相互作用的靶向药、针对KRAS降解的靶向药等。

　　此外，有研究表明，KRAS G12C靶向药与其他免疫药、靶向药的联用效果会更佳！此次研究也证实联合用药或许可以让更多的癌症患者从中获益。小编也相信，在未来将会有众多KRAS靶向药不断涌现，让更多患者有药用，用好药！

　　结肠癌专家推荐

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　　特

　　别

　　提

　　醒

　　需要特别提醒病友们的是，临床试验并不适合极晚期的患者，比如进展期的脑转移患者，体力评分不佳或卧床不起，肝肾功能低下和贫血较严重者通常无法入组，需要提升免疫，调整身体状态后再进行评估，可以通过无癌家园营养免疫的相关专家寻求改善晚期状态的方案。此外，正在接受正规治疗的早期患者也要多关注新药进展，一旦病情进展，可以寻求新药的临床试验。