本文转载自：乳腺病理公众号

　　基于TCGA基因组数据的乳腺癌新分型

　　2000年，Charles M. Perou 等学者在《自然》杂志首次提出了乳腺癌的分子分型：腔面型、基底型、HER2过表达型，对指导乳腺癌治疗影响巨大。该分子分型主要适用于浸润性导管癌，其他少见组织学类型乳腺癌仍然缺乏适用的分子分型方法。21年以后，Charles M. Perou 金乌骨舒胶囊治再次通过对癌症基因组图谱（TCGA）的1095例乳腺癌进行组织学分型及扩展数据集的分析，确定了六种特殊组织学类型乳腺癌（筛状癌、微乳头状癌、粘液癌、乳头状癌、化生性癌、髓样癌）的转录组和基因组特征；根据基因组联合组织学特征将乳腺癌分为12组：乳头状癌-腔面型、筛状癌、粘液癌、浸润性导管癌-腔面A型、浸润性导管癌-腔面B型、微乳头状癌、浸润性小叶癌-腔面型、浸润性导管癌-HER2过表达型、具有髓样癌特征的浸润性癌、化生性癌、浸润性导管癌-基底型、化生性癌-CLOW型。研究成果发表于2021年12月8日的《细胞基因组学》。该研究结果大大扩展了癌症基因组图谱乳腺癌数据集的基因组、分子和组织学特征，为不同组织学类型乳腺癌的深入研究和精准治疗奠定了基础。本期特邀山东大学齐鲁医院病理科牟坤主任医师，带领四川省肿瘤医院病理科张芳、泉州市第一医院病理科许存宝、中山医院病理科王振芳3位优秀青年病理医师对相关研究结果进行解读。

　　（一）六种特殊乳腺癌组织学类型的基因组和分子特征

　　研究者分析了四种ER阳性的特殊组织学类型乳腺癌：筛状癌（CRIB）、粘液癌（MUC）、微乳头状癌（MCPAP）和乳头状癌（PAP）以及两种三阴性乳腺癌：化生性癌（META）和髓样癌（MED）的基因组和分子特征，有以下发现：

　　微乳头状癌富含与内皮细胞激活和血管生成途径相关的基因，这可以解释其LVI的高倾向性。这也提示MCPAP组织学类型可能受益于抗血管生成药物。

　　髓样癌与细胞粘附基因相关，这可以解释其“片状”或“合体”组织学生长模式。但当MED与所有组织学亚型聚集在一起分析时，这一相关性并不显著，这与WHO将该实体作为一种独立的组织学类型剔除有关，而将其描金乌骨通舒述为具有髓样特征的浸润性导管癌。

　　化生性癌与上皮角化和上皮间质转化相关通路相关，这可以解释其较高的远处转移率和皮肤受累率。EGFR途径活化在髓样癌和化生性癌中均较常见，提示EGFR靶向治疗可能获益。这一通路的活化与多种组织学类型中观察到的梭形和鳞状细胞成分密切相关。通过泛癌分析，进一步将化生性癌分为鳞状细胞成分为主型（META-squamous）和间质成分为主型（META-CLOW）。研究者发现META-CLOW这一罕见类型，不同于其他乳腺癌，具有更多与肉瘤相似的分子改变。提示在化生性癌中区分出META-CLOW亚型的意义，因为其具有不同于其他乳腺癌的独特的生物学行为。

　　组织学上，90%以上的肿瘤簇漂浮在粘液湖中时称为粘液癌。研究进一步证实粘液癌具有不同于非特指浸润性导管癌的独特的转录组和基因组分子改变，包括之前报道的granin蛋白的表达。研究同时证实一组新报道的MUC组织学亚型与发生于其他器官的MUC癌具有相同的分子改变，免疫组化表达相同的粘蛋白，均与唾液酸粘蛋白的O-酰化有关。

　　研究发现乳头状癌存在ER+LumA/LumB和ER-基底样两种分子亚型，经三位资深乳腺病理专家再次复检后，一致认为大多数基底样乳头状癌更符合假PAP样生长的高级别浸润性导管癌。然而，的确发现其中一例基底样PAP为实性PAP。这一发现与Piscouglio等人对PAP癌的研究一致，Piscouglio等人也曾报道了一例基底样实性PAP癌。研究者报道了这些所谓的基底样PAP癌的基因组和突变谱特征，同时提出：1.注意假乳头状而非真正浸润性乳头状生长的高级别基底样癌的诊断陷阱，2.强调实性PAP多为Luminal型，罕见非Luminal分子亚型PAP。尤其要注意谨慎诊断和处理具有TP53突变的PAP，因为基底样PAP癌与经典的Luminal型实性PAP癌预后不同。大多数Luminal型PAP癌为浸润性实性PAP癌或具有PAP成金乌骨舒的价格分的浸润性导管癌。Luminal型PAP和MUC癌在转录组学上具有相似性，都表达如纤毛等高度分化的细胞结构。

　　（二）基于分子和组织学特征的TCGA 乳腺癌新分类

　　众所周知，可以根据组织学和分子学对乳腺癌进行分类，研究发现这两种分类方案存在一些分歧，因此本研究试图将两种分类模式整合到一个框架中形成新的分类共识。根据分子学特征分类，将乳腺癌分为5组：腔面A型/LumA、腔面B型/LumB、HER2过表达型/HER2E、基底样型/Basal-like和低密度蛋白型/CLOW；根据组织学特征分类，将乳腺癌分为8组：非特殊类型浸润性导管癌/IDC、浸润性小叶癌/ILC、浸润性筛状癌/CRIB、浸润性微乳头状癌/MCPAP、伴髓样特征的浸润性癌/MED、粘液癌/MUC、乳头状癌/PAP和化生性癌/META。研究者首先根据组织学创建组，然后根据主要分子亚型（基于TCGA库的1,095个样本数据中集中出现的五个或更多代表性分子亚型）将这些组合在一起，得出了12个肿瘤分组：IDC-Basal、IDC-LumA、IDC-LumB、IDC-HER2E、ILC-Luminal、CRIB、MCPAP、PAP-Luminal、META-CLOW、META、MUC和MED。为了初步描述这12个分组的特征，使用乳腺上皮分化评分（D评分）进行分析。D评分一端是乳腺干细胞，中间是腔面型祖细胞，另一端是成熟的腔面型上皮。基于D评分的升序排列将12组连成一个连续渐进的谱系。研究发现D值最低的分组与乳腺干细胞具有相似转录组学，D值低至中等的分组与腔面型祖细胞转录组学相似，而D值最高的分组在转录组学上类似于成熟的腔面型细胞。

　　使用D评分体系，可以显示某些染色体CNA事件，如4p缺失、2p获得和TP53突变与低D评分组中的TNBC/IDC-Basal以及某些特殊组织学类型有关；而22q缺失、20q获得和GATA3突变率的增加是高分化组织学的共同金乌骨舒 假药特征。研究者对这12组分类进行基因组学分析，包括 DNA 拷贝数改变(CNA) 和突变分析，通过计算各组中具有广泛CNA和体细胞突变事件的样本百分比和基于转录组D评分比较CNA的百分比来进行，最终12组被重新分为四大类：（1）基底样（IDC-Basal）；（2）低分化组（MED、META，该组具有D评分低、低分化/化生性改变的组织学特征；（3）腔面组（IDC-LumA、IDC-LumB、IDC-HER2E、ILC-Luminal、MCPAP)；（4）高分化组（MUC、CRIB、PAP-Luminal，该组包含高D评分、高分化粘液分泌/乳头结构）。将四组合并比较，与D评分显著相关的广泛染色体臂事件包括5q缺失、3q获得、4p缺失、8q获得、13q丢失和2p获得。其中，4p缺失和2p获得是表现最稳定的两个事件，随着D评分和组织学分化的增高，其发生率下降。在高分化组（CRIB、MUC 和 PAPLuminal ） 和腔面组（IDC-LumA、IDC-LumB、ILC-Luminal、MCPAP、和IDC-HER2E) CNA 成对比较中发现，具有高D评分的组织学亚型中22q缺失频率降低。总体而言，随着组织学类型分化程度的增加，总体 CNA 事件呈下降趋势。研究还发现 TP53 突变率在低D评分组中较高，而 GATA3突变率在高D评分组中较高。PIK3CA突变率在ILC-Luminal、DC-LumA和IDC-LumB中最高，而在所有其他组织学类型中突变率较低。最后，研究发现某些组织学类型表现出独特的分子突变特征，例如30%的META乳腺癌存在PTEN的突变；24%的MCPAP乳腺癌存在MAP3K1突变。对于之前提到的六种特殊的组织学类型中的任何一种，均没有发现明确的临床可控的分子突变。除此之外，研究者们还发现D评分与35个基于RNA序列的免疫细胞特征呈负相关。这一发现可以提示在D评分较低的特殊组织学中尝试使用免疫治疗，这一点已经在基底样IDC中进行了探索。

　　基于上述研究结果，研究者构建了基于分子和组织学亚型特征的TCGA 乳腺癌分类轮状图。最外圈金乌骨舒乌梢蛇蝮蛇 是基于D评分的示意图，最低分化到最高分化逆时针方向排列。META-CLOW型D评分最低，浸润性导管癌各亚型大多位于中间，ER阳性的特殊组织学类型,如MUC、CRIP、PAP乳腺癌D评分最高。第二环显示PAM50分子分型与D评分的相关性。第三环显示高增殖指数存在于所有低D评分组及IDC-LumB型。第四、五环显示随着D评分升高，相关CNA事件（4p丢失，2p获得）和突变事件（Tp53突变）的发生率下降。最后一环显示D评分与免疫细胞基因特征负相关。最里面的图显示免疫组化分子表达特征。

　　参考文献出处：Thennavan A, Beca F, Xia Y, et al. Molecular analysis of TCGA breast cancer histologic types [J]. Cell Genomics, 2021, 1(3): 100067.

　　编译者简介

　　牟坤

　　山东大学齐鲁医院病理科

　　医学博士，主任医师，副教授，硕士研究生导师

　　中华医学会病理学分会脑神经疾病病理学组委员

　　中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会青年委员

　　中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会乳腺肿瘤病理学组委员

　　山东省医师协会临床病理科医师分会神经病理学组副组长

　　山东省疼痛学会病理学分会副主任委员

　　许存宝

　　泉州市第一医院病理科主治医师

　　2008年-2013年福建医科大学临床医学（临床病理方向）

　　2017年-2020年福州联勤保障部队第900医院规范化培训

　　2013年-至今泉州市第一医院病理科工作

　　王振芳

　　医学硕士 复旦大学附属中山医院住培医师

　　发表SCI论文3篇

　　徐梦微

　　病理学硕士

　　空军军医大学（第四军医大学）附属西京医院病理科 医师

　　空军军医大学（第四军医大学）病理学教研室 助教

　　2013年9月至今发表中英文期刊文章共7篇

　　张芳

　　四川省肿瘤医院病理科 医学硕士 副主任医师

　　四川省抗癌协会泌尿男生殖系统肿瘤专委会委员

　　中国临床肿瘤学会会员

　　2021年四川省青年病理精英识图大赛优秀奖

　　2020年四川省医学会青年优秀论文奖

　　2019年被评为院级知识技能型人才

　　2012年四川省医学会病理诊断个人二等奖

　　主持院级课题1项，作为课题骨干参与中国癌症基金会课题1项，发表核心期刊论文数篇。

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