在中美两国，结直肠癌的发病率和死亡率均排在所有癌症的前5位。随着诊疗技术的进步，总体上结直肠癌的发病率和死亡率都在不断下降，但是越来越多的研究数据证实：50岁以下结直肠癌（早发性结直肠癌）的发病率却在不断上升。

　　目前的研究显示：早发性结直肠癌不论是具体表现还是组织学和分子特征都有独特之处。因此，近期NCCN就早发性结直肠癌的流行病学趋势、特征、治疗及挑战发布了对应的报告，让我们一起了解早发性结直肠癌。

　　早发性结直肠癌的诊断、治疗和挑战文章报道封面

　　流行病学趋势：2030年，早发性结直肠癌发病率增加124.2%！

　　整体来看，从1980年开始，结直肠癌发病率就一直在下降，以美国为例，结直肠癌的发病率从1985年的18.4例/每10万人下降到2018年的10.4例/每10万人，发病率下降超过70%。但是与大趋势不同的是，早发性结直肠癌的发病率则在不断上升，从1985年的1.8例/每10万人上升到2018年的3.2例/每10万人，发病率出现了大幅度上升！

　　根据美国癌症协会的数据估计，2020年只有约25.7%的结直肠癌病例是从50岁以下的人群金乌骨舒糖果片中被诊断出来；但是根据发病率模型预测，到2030年，50岁以下结直肠癌的诊断比例将上升到33.8%，总体上升了8.1%。

　　更加需要注意的是：预计到2030年，基于年龄-周期队列20岁～34岁人群的直肠癌发病率预期将会增加124.2%！与之对应的则是50岁以上人群的发病率降低达到41%！

　　美国早发性结肠癌的发病趋势

　　为何结直肠癌的发病年龄越来越早？

　　从目前的研究来看，早发性结直肠癌的风险因素主要包括遗传因素和环境风险因素。对于所有年龄段来说，结直肠癌大约有5%~10%的风险可归因于遗传，但是早发性结直肠癌则有近20%可以归因到遗传因素，主要包括：

　　潜在的遗传性癌症易感综合征，包括林奇综合征（遗传性非息肉性大肠癌，HNPCC），主要由多种错配修复基因突变导致，包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2等基因的种系突变引起；

　　息肉综合征，家族性腺瘤性息肉病以及MUTYH突变中的双等位基因突变引起的MUTYH相关的息肉病。

　　尽管遗传因素导致结直肠癌的发病率有所上升，但是这并不能解释为何早发性结直肠癌的发病率上升如此之快，其中更多的则是环境风险因素的增加，主要包括：

　　肥胖超重、摄入热量增加以及较低的体力劳动，包括久坐等；

　　肠道微生物的改变促进炎症发生；

　　接触烟草、酒精等。

　　早发性结直肠癌的风险因素

　　结直肠癌筛查是50岁以上人群结直肠癌检出和降低死亡率的有效措施之一。因此，在2021年5月，美国预防服务工作队（United States Preventative Services Task Force，USPSTF）更新了结直肠癌筛查指南，将平均风险人群的结直肠癌筛查的推荐年龄从 50岁降至45岁，希望通过早期的筛查降低50岁以下人群的结直肠癌死亡率。

　　早发性结直肠癌和全年龄段的结直肠癌相比，有何特点？

　　晚期占比更多，死亡风险更高

　　早发性结直肠癌有着自己独特的表现、组织学和分子特征。其中重要的一点是：早发性结直肠癌患者的严重程度要高得多。

　　发现时分期更晚：根据2010年～2018年结直肠癌诊断数据显示，在早发性结直肠癌中，有21.9%患者出现了远端转移，31.3%的患者已出现扩散或淋巴结转移，50岁以上的人群中，这个数据为16.4%和27.3%；

　　组织学分类预后更差：早发性结直肠癌中组织学分类中多为印戒细胞癌，这类患者的5年生存率更低；结直肠癌的平均5年生存率可以达到64%，而印戒细胞癌的5年生存率只有25%；在30岁以下的结直肠癌诊断患者中，大约有13%是印戒细胞癌，而老年组中这一比例小于1%；

　　分子谱变异更大：总体而言，早发性结直肠癌的分子突变也有所不同，包括BRAF V600E 突变率和KRAS突变的发生率较低，但是CTNNB1突变的发生率较高。

　　那么，针对早发性结直肠癌都有哪些治疗方式呢？治疗后生存率如何呢？

　　早发性结直肠癌治疗：常规治疗结合靶向、免疫治疗

　　目前，并没有将早发性结直肠癌作为一个单独的结直肠癌分类进行治疗。因此根据结直肠癌的治疗方式，我们可以根据其是否出现转移进行针对性的治疗。

　　1. 转移早发性结直肠癌治疗

　　针对早发性结直肠癌的治疗方案通常和结直肠癌类似，主要是化疗联合方案（基于 5-FU 的细胞毒性化疗方案）为主，包括：

　　亚叶酸/5-FU/奥沙利铂（FOLFOX）治疗方案；

　　亚叶酸/5-FU/伊立替康（FOLFIRI）治疗方案；

　　卡培他滨/奥沙利铂（CAPOX）治疗方案；

　　亚叶酸/5-FU/奥沙利铂/伊立替康（FOLFIRINOX）治疗方案。

　　值得注意的是：研究显示在这些治疗方案中加入贝伐单抗（抗VEGF治疗）可以提高患者的生存率。

　　由于早发性结直肠癌有自己独特的分子特征和生物标志物特性，主要包括RAS突变、BRAF V600E 突变、HER2扩增、微卫星不稳定性高（MSI-H）和NTRK融合，因此也可以通过靶向和免疫治疗来提升患者的生存期。

　　目前多项研究均有相关进展：

　　BEACON试验：和接受西妥昔单抗 + 伊立替康或西妥昔单抗 + FOLFIRI 的对照组相比，接受恩科拉非尼 + 西妥昔单抗的联合治疗组总生存更长（9个月VS5.4个月）、客观缓解率更高（26%VS2%）；

　　MOUNTAINEER试验：图卡替尼 + 曲妥珠单抗治疗后患者的总体反应率为 38.1%，中位反应持续时间为 12.4 个月，治疗数据均有所提升；

　　KEYNOTE-177试验：由于患者的MSI发生率较高，因此免疫检查点治疗也可以发挥治疗效果；相比于一线化疗，一线Pembrolizumab治疗后中位无进展生存期显著提升（16.5个月VS8.2个月），同时反应率也更高（43.8% VS33.1%）。

　　2. 局部晚期早发性结直肠癌治疗

　　局部晚期直肠癌患者的治疗和早发性结直肠癌患者治疗相似，目前建议患者接受三联疗法，全程新辅助治疗（total neoadjuvant therapy, TNT）是标准治疗方案，然后是全直肠系膜切除术（total mesorectal excision, TME）和辅助化疗。不过除此之外，一些新辅助治疗方案也显示出早发性结直肠癌治疗和局部晚期直肠癌治疗的相关性。长吃金乌骨舒胶囊好吗

　　比如，正在进行的侧重于 MSI-H/dMMR局部晚期患者的临床试验，就和早发性结直肠癌患者有着比较高的相关性。在一项II 期试验（NCT04165772）中，正在探索单独使用PD-1阻断剂对于MSI-H直肠癌患者的治疗效果；初步研究结果显示：所有完成治疗的患者在至少6个月的随访中均达到了临床完全缓解（cCR），目前仍在进一步的随访以确认治疗反应的持久性。

　　由于早发性结直肠癌有很多特征和局部晚期直肠癌治疗类似，因此局部晚期直肠癌患者的治疗探索将有助于帮助早发性结直肠癌患者提升治疗效果，提高生活质量。

　　对于早发性结直肠癌患者来说治疗目标是治愈，即希望患者在接受治疗后可以长时间存活，因此需要综合治疗方案以降低治疗对生活质量的长期影响。

　　那么，除了治疗上的挑战，早发性结直肠癌治疗还面临哪些挑战呢？

　　保留功能、提升生活质量等均是挑战

　　由于早发性结直肠癌的发病率持续增加，因此需要考虑诊断和治疗对于患者的影响，包括生育能力、诊断治疗经济负担以及年轻患者可能面临的社会心理压力等。

　　早发性结直肠癌患者群体中观察到的挑战

　　总体而言，尽管结直肠癌的发病率不断下降，但是却有越来越多的年轻人受困于结直肠癌。

　　针对早发性结直肠癌，不仅需要考虑其由于组织、分子学特征带来的治疗方案的改变，还需要考虑治疗中患者面临的多方挑战，因此在制定早发性结直肠癌的治疗方案时，需要在患者的治疗毒性和生活质量中找到平衡点，以帮助在患者在未来的几十年里可以像正常人一样生活。

　　参考资料：

　　Lang D, Ciombor KK. Diagnosis and Management of Rectal Cancer in Patients Younger Than 50 Years: 金乌骨舒胶囊主治Rising Global Incidence and Unique Challenges. J Natl Compr Canc Netw. 2022 Oct;20(10):1169-1175. doi: 10.6004/jnccn.2022.7056. PMID: 36240852.

　　携手抗癌

　　在与癌症的斗争过程是漫长并痛苦的。抗癌路上，与医生或者癌友之间的交流，可以给到患者或家属一些治疗的帮助和心灵的慰藉；我们建立了各个癌种的援助群，希望能够给到各位些许帮助。目前有肺癌、乳腺癌、肝癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌等援助群。

　　——本期完——